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一项新研究显示,由KRAS致癌基因诱发的非小细胞肺癌病例当中,大约有四分之一可以用临床上已有的药物组合成功地加以治疗。由波士顿儿童医院完成的这项研究发表在《美国国家科学院学报》(PNAS)上。

 

近三十年来,科学家们一直在尝试用药物靶向作用于发生突变的KRAS致癌基因,但却一直未获成功。因此,一些研究人员试图转向研发靶向作用于相关生物途径的药物。

 

其中一条途径涉及胰岛素和类胰岛素生长因子-1IGF-1),后者会影响营养素的摄取和释放,并终影响细胞生长。但是这种途径尚未被明确证实是KRAS诱发肺癌的能量来源,且迄今为止,类胰岛素生长因子-1IGF-1)信号传导抑制剂相关的临床试验均以失败告终。事实上,近对小鼠的一项研究发现,肺癌肿瘤的确变得更具侵袭性。然而,本研究仅针对胰岛素/类胰岛素生长因子-1IGF-1)信号传导通路。


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在这项新研究中,研究人员利用基因技术完全阻断胰岛素/IGF-1信号,为研究该通路在KRAS诱发肺癌中的作用提供了好的试验基础。该模型证实,完全阻断该传导通路可减缓肺癌肿瘤生长,但同时也表明,还需要有下一步才能完全抑制该通路。

 

“我们的研究采用一种极为有效的方法来阻断胰岛素/IGF-1信号转导通路,并解决了KRAS突变型肺癌中一个长期存在的问题,”该论文的高级作者,波士顿儿童医院内分泌科研究人员Nada Kalaany博士说道。“当你使用基因技术进行研究时,其结果会更具有说服力。”

 

Kalaany博士带领的研究小组创建了两株小鼠杂交的新模型:一种是已经可熟练创建的菌株,对KRAS诱发的肺癌进行建模,另一种是胰岛素/IGF-1信号缺如的菌株。后者之前是由波士顿儿童学院的Morris White博士开发的,用于研究糖尿病。第二种模型中敲除了Irs1Irs2两个关键基因,它们的功能是编码胰岛素/IGF-1信号转导所必需的所谓“适配子”蛋白(这是White1980年代发现的)。

 

新的杂交小鼠为研究肺癌中胰岛素/ IGF-1信号提供了好的模型。研究人员进一步证实,当肺同时缺失Irs1Irs2时,胰岛素/IGF-1信号转导通路失活,肺癌肿瘤被显著抑制。

 

“这种肺癌模型中几乎所有的动物通常在KRAS激活后15周内死亡,”Kalaany博士说道,他也是哈佛医学院助理教授,也是麻省理工学院和哈佛大学Broad研究所的准成员。“但是,Irs1Irs2缺如的小鼠却都很好地存活下来,我们在10-15周内几乎看不到任何肺癌肿瘤。”


 


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