华氏巨球蛋白血症（Waldenström macroglobulinemia，WM）是指伴有单克隆IgM的淋巴浆细胞淋巴瘤。临床表现包括贫血、血小板减少、肝脾肿大、淋巴结肿大，少数情况下还会出现高粘滞血症。
WM的诊断要求骨髓里出现10%以上的淋巴浆细胞，并且伴有单克隆IgM。90%以上的WM具有MYD88 L265P突变。
年龄、血红蛋白水平、血小板计数、β2微球蛋白以及单克隆IgM蛋白水平是预后分层所必须的指标。不是所有的WM都需要立即治疗，在出现症状前患者可以选择随访观察。目前全美普遍使用美罗华为基础的方案，联合药物包括苯达莫司汀、 烷化剂或者蛋白酶体抑制剂。 在欧洲，嘌呤类似物被普遍使用。在梅奥诊所，所青睐的一线方案为美罗华联合苯达莫司汀。在诱导方案选用问题上，需要结合患者后期是否需要行自体干细胞移植进行选择。硼替佐米、 氟达拉滨、沙利度胺、依维莫司、依鲁替尼、卡非佐米、来那度胺、苯达莫司汀在WM中均有一定的治疗效果。鉴于WM的自然病程，如何减少治疗并发症是未来的临床试验所优先考虑的。
疾病概览
世界卫生组织将WM定义为伴有单克隆IgM的淋巴浆细胞淋巴瘤。在WM患者中，体格检查可有肝肿大（20%），脾脏肿大（20%）以及淋巴结肿大（15%）。常见的就诊表现为与正色素贫血相关的疲乏。就诊时中位血红蛋白水平为10g/dL。很多满足WM诊断的患者因为没有临床症状而不需要立即治疗。几乎所有的WM均由IgM 型MGUS（意义为明的单克隆免疫球蛋白血症）进展而来，虽然IgM型MGUS为一种前期病变，但是其克隆性的B细胞已经具备了恶性克隆的分子生物学特征。免疫表型方面，这些恶性细胞起源于CD25阳性CD22弱阳性的活化B淋巴细胞。5年内，IgM型MGUS不进展为WM的概率为90%，而10年内则为81%。
WM年龄调整的发病率为3.8/百万每年，发病率随着年龄增长而升高。相比而言，淀粉样变性的发病率为8/百万每年， 而多发性骨髓瘤为65/百万每年。男性WM的发病率约为女性的两倍 （5.4 vs. 2.7/百万）。 WM在白种人中的发病率（4.1/百万每年）显著高于黑人（1.8/百万每年），在过去的20年里，白人中WM的发病率有所增长。WM患者具有WM或者淋巴浆细胞淋巴瘤家族史的发生率为4.3%，并且具有家族史患者的预后要差于无家族史患者的预后。一项探讨单克隆免疫球蛋白MGUS组成的研究表明，在黑人中仅有2%的MGUS为IgM型，而在白种人中， 这一数值飙升到16%，且黑人MGUS人群中的中位M蛋白水平（0.44g/dL）也要显著低于白人(1.2g/dL)。 黑人与白人相比，IgM型MGUS的发生率较低。黑人WM患者的中位诊断年龄为63岁，而白人患者为73岁，且黑色患者的生存显著差于白人患者。
WM患者的生存有了显著的提高。通过研究包含5784例WM患者的SEER数据库发现，WM患者的中位生存期已经由1991-2000年间的6年提高到2001-2010年间的8年。在2001年至2010年诊断WM患者中，WM相关死亡与WM无关死亡均有所降低。诊断时的年龄始终是影响生存的一个重要因素。年龄在80岁以上患者相对于年龄小于50岁患者，其死亡的危险比为6.99。
单克隆IgM出现对于该病来说特殊的意义在于其可以引起高粘滞综合征，外周神经病变，溶血性贫血和免疫复合物相关的血管炎。目前WM患者的10年生存率为66%。在一项包含1555例WM患者和淋巴浆细胞淋巴瘤患者的研究中，5年生存率已从1980年的57%上升到2005年的78%。在所有年龄段的患者中，生存率均有提高，尽管年龄的增加依然与较差的生存相关。
IgM 相关的外周神经病变（慢性炎症性脱髓鞘多神经病变）的治疗结果依然不是很令人满意。当同时出现神经病变和单克隆IgM蛋白时，需要排除淀粉样变性，尤其轻链为λ型时。神经病变的机制在于抗体结合到髓磷脂相关糖蛋白上产生的脱髓鞘病变。治疗IgM相关的外周神经病变与WM的治疗相似。在一项研究中，5例接受氟达拉滨和美罗华治疗的患者中，有4例表现出显著的血液学缓解，神经症状与电生理检查结果显著好转。在12-45个月的随访期内没有出现复发。
诊断
WM的描述来自于Jan Gösta Waldenström医生，他率先报道了两例伴有口鼻出血，淋巴结肿大，贫血，血小板减少以及血沉升高的病例。WM即为伴有单克隆IgM的淋巴浆细胞淋巴瘤。骨髓和淋巴结内可见不同成熟阶段的多形性B细胞浸润。 骨髓中可见小梁间浸润的肿瘤细胞。 许多患者在诊断时满足诊断标准但没有症状，不需要治疗。肿瘤细胞通常表达全B细胞标志（如CD19、CD20）通常来说不表达CD23、CD103。大约42%的患者具有6q缺失，且预后较差。其他的染色体异常如11q缺失或者4号染色体的三体，与较差的生存相关。已经有研究报道了WM全基因组测序的结果，在染色体3p22.2区域38,182,641位置上发现了重现性的变异，这个碱基替换导致了MYD88蛋白第265位氨基酸由亮氨酸变成脯氨酸（MYD88 L265P）。这些研究证实了MYD88 L265P突变在WM中的重要性，并为研发特异的抑制剂奠定了基础。在未治疗的WM患者中，可以利用PCR的方法从WM患者的外周血中检查出MYD88 L265P突变。30%的WM患者具有CXCR4突变，在动物模型中，CXCR4突变导致了WM对依鲁替尼和依维莫司的耐药。
鉴别WM与边缘区淋巴瘤往往难度较大。MYD88 L265P突变是WM以及IgM型MGUS中较为特异的标志。MYD88 L265P也会在脾脏边缘区淋巴瘤（4%），IgM型淀粉样变性（70%）以及黏膜相关组织淋巴瘤（7%）中出现。因为MYD88 L265P是一个早期突变，故MYD88突变并不可以用来鉴别WM和IgM型MGUS。在9例IgM型MGUS患者中，5例患者具有MYD88 L265P突变，且这5例的M蛋白水平均超过0.5g/dL （9例中总共6例超过0.5g/dL）。这种突变在IgM型的骨髓瘤中不会出现，并且突变的负荷与骨髓的累及程度相关。 且化疗后缓解与突变负荷的下降相关。MYD88突变的患者在临床特征与MYD88未突变的患者有显著差异，且预后明显差于MYD88未突变的患者。
即使患者的IgM明显增高并且骨髓中肿瘤细胞的浸润超过30%，如果其不出现临床表现，也不需要治疗。相反的是，尽管一些患者IgM水平较低，且骨髓肿瘤细胞浸润较少，如果出现IgM特异性抗体结合以及蛋白折叠所引起的淀粉样物质沉积、 冷凝集素型溶血性贫血、 II型的混合型冷球蛋白血症， 仍然需要立即治疗。表1总结了WM相关疾病的分类的大致流程。 肿瘤肿块或者单克隆免疫球蛋白均可引起临床症状。 在目前现有的治疗下， WM是不能被治愈的。
IgM型的多发性骨髓瘤是一个独立的分类，尽管其只占所有骨髓瘤的1%，但其必须与WM鉴别开来。 IgM型骨髓瘤不具有MYD88突变。 如果出现溶骨性改变（WM很少见）以及t(11;14)易位（WM不会出现）， 即提示多发性骨髓瘤的诊断。IgM型骨髓瘤浆细胞分化明显高表达CD138和胞内免疫球蛋白，而WM表达CD20，这些均有助于鉴别诊断。
